Séminaire Fellows - Altérations de gènes ou de leur emballage à l'origine de maladies humaines
Lors de ce séminaire conjoint en sciences de la vie, deux projets USIAS seront présentés. Les Fellows USIAS impliqués, tous trois de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC) de l'université de Strasbourg, parleront de leurs résultats et réfléchiront aux implications et aux applications de leurs recherches.
Relier le phénotype au génotype : ataxie héréditaire et dysfonctionnement mitochondrial
Par Christelle Golzio et Hélène Puccio, Fellows 2019
L'ataxie est un terme désignant un ensemble de pathologies qui affectent la coordination, l'équilibre et l'élocution, et qui résultent généralement d'une lésion d'une partie du cerveau appelée cervelet - le « petit cerveau » situé à l'arrière de la tête. La cause est souvent génétique.
L'ataxie cérébelleuse (AC) désigne un groupe d'ataxies génétiques dégénératives et métaboliques rares qui se caractérisent par des lésions progressives du cervelet, qui touchent souvent aussi d'autres systèmes neurologiques et non neurologiques. Les progrès récents du séquençage de nouvelle génération ont ouvert de nouvelles perspectives dans la chasse au(x) gène(s) et aux mécanismes impliqués. Les problèmes liés à la fonction mitochondriale sont l'un des facteurs communs qui émergent. L'ataxie cérébelleuse récessive autosomique 2 (ARCA2) est liée à des mutations du gène codant pour la protéine COQ8A, une protéine mitochondriale impliquée dans la biosynthèse de la coenzyme Q. Cependant, le lien entre les différents types de mutations trouvées (génotype) et le trouble (phénotype) n'a pas pu être établi.
Le poisson zèbre est largement utilisé pour étudier les défauts de développement dans les maladies génétiques humaines. Il partage 70 % de son génome avec le génome humain et est facile à manipuler génétiquement. Cependant, ce modèle n'a été utilisé que dans quelques cas pour étudier l'ataxie cérébelleuse neurodégénérative, et jamais pour l'ARCA2. Dans leur projet, Christelle Golzio et Hélène Puccio sortent du paradigme actuel selon lequel ARCA2 est une maladie due à un mécanisme de perte de fonction et est considérée strictement comme une maladie neurodégénérative. Au lieu de cela, elles ont émis l'hypothèse d'une dimension développementale.
Outre les connaissances fondamentales sur les mécanismes en jeu, les modèles de maladie générés dans le cadre du projet USIAS peuvent devenir la base d'un screening in vivo de molécules thérapeutiques candidates pour le traitement de cette maladie grave et progressive.
- Plus d'informations sur Christelle Golzio et Hélène Puccio et leur projet USIAS : Modélisation in vivo chez le poisson zèbre d’une ataxie rare et récessive liée à un dysfonctionnement mitochondrial
Epigénétique et emballage du génome
Par Patrick Schultz, Fellow 2021
Le niveau d’expression des gènes, aussi appelé transcription, contrôle tous les aspects de la vie et doit être précisément régulé en réponse aux changements de l’environnement et aux signaux cellulaires. La transcription, réalisée par des machines moléculaires appelées ARN polymérases, consiste à copier l’information génétique codée par l’ADN en ARN qui sera ensuite traduit en protéines. Une pléiade de molécules régulatrices contribue à ajuster l’expression des gènes. Les remodeleurs rendent l’ADN accessible à la machinerie de transcription, en modifiant la manière selon laquelle l’ADN est empaqueté sous forme de chromatine. La façon dont l’ADN est organisé sous forme de chromatine prédispose un type cellulaire particulier à exprimer une palette de gènes qui lui est propre et lui confère son identité cellulaire. Ces machines moléculaires qui contrôlent l’expression des gènes sont souvent mutées lors du développement de cancers et constituent des cibles thérapeutiques.
Notre équipe cherche à décrire l’architecture de ces édifices moléculaires pour comprendre comment ils fonctionnent et pourquoi ces structures moléculaires sont déréglées par les mutations trouvées chez les patients. Nous purifions ces assemblages moléculaires à partir de cellules humaines en culture et utilisons des technologies d’imagerie moléculaire par microscopie électronique pour observer ces molécules, décrire leur forme, ou encore étudier leurs interactions et leurs mouvements au cours de leur activité.
- Plus d'informations sur Patrick Schultz et son projet USIAS : Structure des co-activateurs transcriptionnels humains
