Université de Strasbourg

Patrick Schultz

Biographie - Patrick Schultz

Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC) - UMR 7104, université de Strasbourg, CNRS et Inserm U 1258, France

Patrick Schultz, USIAS Fellow 2021Le Dr. Schultz œuvre à comprendre les relations entre la structure et la fonction des assemblages multiprotéiques régulant la transcription de l'ADN, et modulant la structure de la chromatine. Durant sa thèse à l’université de Strasbourg sous la direction du professeur Pierre Oudet, il a étudié la structure de la chromatine et l'apparition de régions dépourvues de nucléosomes par microscopie électronique (EM). Lors d’un stage de 16 mois au sein du Laboratoire européen de biologie moléculaire (EMBL, Heidelberg, Allemagne) dans l'équipe du professeur Jacques Dubochet, il a appris que les biomolécules doivent être observées en conditions hydratées par cryo-EM, et que la structure de la chromatine est pilotée par des transitions de phase liquide-liquide. De retour à Strasbourg, le Dr. Schultz a utilisé des méthodes d'analyse numérique d'images pour calculer des modèles volumétriques des molécules d'intérêt à l’échelle nanométrique. En collaboration avec Charles Mioskowski et Luc Lebeau, il a développé des molécules amphipathiques pour la cristallisation bidimensionnelle des protéines. Après avoir exploré l'architecture de l'ARN polymérase I, il a étudié la structure d’assemblages multi-protéiques régulant l'initiation de la transcription à partir d’images de molécules isolées. Son équipe, installée à l'IGBMC, a fourni les premiers modèles structuraux des facteurs de transcription TFIIH et TFIID chez la levure et a décrit la répartition de leurs sous-unités.

Deux membres de l'équipe, Adam Ben Shem et Gabor Papai, ont développé des protocoles de purification innovants et exploité les avancées en cryo-EM pour atteindre des modèles atomiques des biomolécules. En outre, l’équipe a élucidé la structure de TFIID ainsi que son mode d'interaction avec l'ADN du promoteur. Après avoir obtenu le premier modèle moléculaire du co-activateur SAGA en 2004, elle a pu résoudre la structure atomique de SAGA et montrer que cette dernière partage avec TFIID un mécanisme similaire pour délivrer la protéine TBP et initier la transcription.

Projet - Structure des co-activateurs transcriptionnels humains

01/07/2021 - 30/06/2023

La régulation transcriptionnelle dépend de co-activateurs multiprotéiques qui convertissent la signalisation cellulaire et le statut épigénétique en assemblage d’un complexe d’initiation de la transcription. Les co-activateurs de la famille SWI/SNF remodèlent la structure de la chromatine, forment une région dépourvue de nucléosomes au-dessus du site d'initiation de la transcription et rendent les promoteurs de gènes accessibles à la machinerie transcriptionnelle. Le co-activateur SAGA acétyle les histones, enlève des groupements ubiquitine des histones et charge la protéine de liaison à la boîte TATA (TBP) sur les promoteurs de certains gènes. Notre objectif est de déterminer l’architecture de ces machines moléculaires pour comprendre à l’échelle atomique leur mode de fonctionnement.

L’aspect novateur de ce projet consiste à développer des méthodes originales pour étudier la structure de complexes humains rares impliqués dans la régulation de la transcription. En effet, toutes les informations structurales actuellement disponibles ont été obtenues sur des complexes moléculaires de levure. L’équipe de projet développera des méthodes et optimisera les conditions de production à grande échelle de co-activateurs de transcription humains. En particulier, elle tentera d'humaniser les cellules de levure afin de récapituler les interactions moléculaires. L’un des objectifs du projet est de développer des lignées cellulaires humaines spécifiquement conçues pour marquer les molécules d'intérêt avec des marqueurs d'affinité et des marqueurs fluorescents afin de faciliter leur purification. Un autre objectif est de greffer des ligands naturels ou des fragments d'anticorps modifiés sur des colonnes de chromatographie afin de purifier les co-activateurs à partir de modèles murins non marqués de patients humains. Cela ouvrira la possibilité de déterminer la structure atomique des complexes natifs.

Les modèles structurels de levure actuellement disponibles pour les co-activateurs ne permettent pas d'expliquer les questions biologiques spécifiques aux vertébrés. Les co-activateurs humains au cœur de ce projet sont impliqués dans de rares troubles génétiques neurodégénératifs et dans le développement du cancer. Il est plus pertinent, mais beaucoup plus difficile, de purifier et d'étudier la structure des complexes humains, et des technologies dédiées seront développées dans cette proposition. Les structures atomiques des co-activateurs humains sont nécessaires pour expliquer les mécanismes moléculaires de ces complexes, comprendre le rôle des mutations trouvées chez les patients et évaluer l'action des inhibiteurs d’activités enzymatiques ou d’interactions protéine-protéine. Il y a quelques années seulement, la résolution de la structure d'un complexe co-activateur était considérée comme impossible, mais les progrès récents de la microscopie cryo-électronique de molécules uniques ont changé la donne. Si nous sommes capables de relever le défi de la purification à grande échelle, des informations à l'échelle atomique seront disponibles pour les complexes pertinents pour la santé humaine.

Investissements d'Avenir