Université de Strasbourg

Atish Mukherji

Biographie - Atish Mukherji

Institut de recherche sur les maladies virales et hépatiques (IVH) - UMR S1110, université de Strasbourg et Inserm

Atish Mukherji , USIAS Fellow 2020Atish Mukherji a obtenu sa licence de biochimie et son master de biotechnologie au sein du prestigieux All India Institute of Medical Sciences, puis son doctorat à l’International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB) de New Delhi (Inde). Au cours de son travail doctoral, il a découvert de quelle manière le virus de l’hépatite B dérègle la machinerie du cycle cellulaire afin de créer un environnement favorable à l’hépatocarcinogenèse.

Le Dr. Mukherji a ensuite poursuivi ses recherches postdoctorales au sein du laboratoire du professeur Pierre Chambon à l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC), université de Strasbourg, où il a étudié la manière dont les récepteurs nucléaires régulent la physiologie des mammifères par le biais de la transcription. Ainsi, il a co-découvert l’existence d’un nouveau moyen de contrôle de l’expression génétique par le récepteur des glucocorticoïdes (Surjit et al., 2011, Cell). Sur la base de ces recherches et à l’aide de la mutagenèse spatio-temporelle, il a également démontré que la fonction des récepteurs multiples de l’acide rétinoïque n’est pas redondante in vivo (Ganti et al., 2017, PNAS). Il a en outre découvert que l’homéostasie de l’épithélium intestinal est maintenue par l’horloge circadienne et que les signaux du microbiote sont transduits par les récepteurs TLR (Mukherji et al., 2013, Cell). Par la suite, il a mis au jour les connexions moléculaires intimes entre l’horloge circadienne et le métabolisme systémique. Ses travaux ont permis d’établir de quelle manière les horaires de repas décalés perturbent le fonctionnement de l'horloge circadienne et mènent au développement du syndrome métabolique (Mukherji et al., 2015, PNAS), une situation souvent rencontrée dans la société contemporaine en raison du travail posté et du décalage horaire.

Dans ses recherches actuelles, le Dr. Mukherji travaille non seulement à élucider la façon dont la machinerie de l’horloge circadienne contrôle le fonctionnement du foie humain (Mukherji et al., 2019, Journal of Hepatology), mais également à comprendre les fondements moléculaires des maladies hépatiques chroniques de différentes étiologies (Lupberger et al., 2019, Gastroenterology, and Juehling et al., 2020, Gut), dans l’objectif global de découvrir de nouveaux traitements du carcinome hépatocellulaire.

Projet - Étude du rôle de l’horloge circadienne et de l’architecture 3D de la chromatine dans le développement de la maladie hépatique induite par le virus de l’hépatite C (VHC)

01/10/2020 - 30/09/2022

Chaque jour, chaque organisme vivant est soumis à des changements d’intensité lumineuse générés par la rotation de la Terre sur son axe. Afin d’anticiper cette variabilité géophysique et d’y répondre de manière biochimiquement appropriée, les espèces de divers embranchements, dont les mammifères, ont développé un mécanisme de chronométrage endogène d’environ 24 heures connu sous le nom d’horloge circadienne. Cette « horloge » est autonome et présente dans tous les types de cellules. Au cœur de son fonctionnement se trouve l’oscillateur circadien, un système de rétroaction transcription-traduction au fonctionnement impressionnant : en effet, les composants de cet oscillateur ne se contentent pas de conserver le rythme quotidien de leur propre synthèse, mais génèrent également une variabilité temporelle dans les niveaux d’expression de nombreux gènes-cibles par le biais de mécanismes transcriptionnels, post-transcriptionnels et post-traductionnels. Par conséquent, ce système d’horloge assure la bonne coordination temporelle dans le fonctionnement des cellules, tissus et organes, y compris ceux du foie. À l’aide de génétique murine et d’approches génomiques, il a été démontré que l’expression de presque 20 % des gènes du foie était commandée par l’horloge circadienne. En effet, cette dernière régule diverses fonctions hépatiques physiologiquement critiques, dont le métabolisme du glucose et des lipides ainsi que la détoxification des drogues et médicaments. La machinerie de l’horloge circadienne commande également l’expression de gènes clés impliqués dans la régulation du fonctionnement immunitaire, de la signalisation des cytokines, de l’autophagie et de la fonction mitochondriale. Par conséquent, il n’est pas surprenant que notre mode de vie moderne (décalage horaire, aliments à forte densité calorique, etc.), qui dérègle fréquemment le fonctionnement de notre horloge biologique, ait récemment été identifié comme l’un des contributeurs majeurs de diverses maladies métaboliques comme l’obésité, le diabète, la stéatose hépatique, le syndrome métabolique et le cancer. Ainsi, une compréhension détaillée des fondements moléculaires du contrôle de l'horloge circadienne sur l’expression génétique est essentielle, non seulement afin de mettre en lumière la base circadienne de la physiologie et des pathologies, mais également afin de développer de nouveaux traitements des maladies métaboliques et non métaboliques, dont l’efficacité thérapeutique peut dépendre du moment où ils sont administrés (chronomédecine).

Les chromosomes eucaryotes sont connus pour adopter des structures hiérarchiques complexes dans le noyau. La disposition spatiale des chromosomes - c’est-à-dire leur organisation 3D - dans le noyau affecte profondément la réplication, la transcription et la réparation de l’ADN. Par conséquent, la compréhension de l’architecture 3D du génome est essentielle à notre compréhension des fondements transcriptionnels de l’expression génétique. Il a en outre été suggéré que la machinerie de l’horloge circadienne pourrait également contrôler l’organisation 3D de la chromatine. Quoi qu’il en soit, nous en savons très peu sur la manière dont l’architecture 3D du génome évolue et affecte l’expression génétique au cours des étapes multiples et complexes de la progression des maladies chroniques. Nous connaissons également mal la relation moléculaire entre l’horloge circadienne et les maladies hépatiques chroniques chez l’humain.

Ce projet a pour objectif d’étudier en détail la relation entre l’horloge circadienne des hépatocytes et le virus de l’hépatite C (VHC), qui est un contributeur majeur au développement du carcinome hépatocellulaire dans le monde entier. En utilisant l’infection par le virus de l’hépatite C de foies murins humanisés ainsi que des technologies génomiques de pointe comme Hi-C et son dérivé CHi-C, nos recherches permettront non seulement de découvrir l’ampleur du contrôle de l’horloge circadienne sur les hépatocytes humains, mais également l’architecture génomique 3D d’hépatocytes humains au cours des différentes phases circadiennes. En outre, ce projet mettra en lumière les mécanismes moléculaires par lesquels l’architecture de la chromatine est perturbée au cours de la pathogenèse d’une maladie hépatique chronique particulièrement répandue.

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