Université de Strasbourg

Alexandre Smirnov

Biographie - Alexandre Smirnov

Génétique moléculaire, génomique et microbiologie (GMGM) – UMR 7156, université de Strasbourg et CNRS

Alexandre Smirnov, USIAS Fellow 2020Alexandre Smirnov a étudié la biologie moléculaire à l’université de Moscou. Après avoir terminé ses études et obtenu la médaille d’or en 2006, il a travaillé sur la localisation des ARN dans les mitochondries humaines et a effectué son doctorat en cotutelle entre l’université de Moscou et l’UMR 7156 – GMGM (université de Strasbourg). En 2010, il a rejoint l’équipe du professeur Jörg Vogel à l’Institut de biologie moléculaire des infections (IMIB, université de Würzburg). C’est dans ce laboratoire, par le biais de ses travaux sur le modèle d’entérobactérie pathogène Salmonella Typhimurium qu’il a développé Grad-seq, une approche performante qui permet d’identifier de nouvelles classes d’ARN et de protéines de liaison à l’ARN globales chez l’organisme d’intérêt (Smirnov et al. 2016, PNAS). Cette technique lui a permis de mettre en évidence le rôle central du chaperon d’ARN ProQ dans le contrôle post-transcriptionnel chez les bactéries. La découverte de ProQ a significativement élargi les connaissances actuelles sur la biologie de l’ARN, et plus particulièrement sur la régulation par les ARN non codants chez les microbes.

Inspiré par cette avancée, le Dr. Smirnov s’est davantage intéressé aux propriétés biologiques de ce type de régulateurs dans d’autres contextes phylogénétiques, y compris très éloignés. En 2014, il est revenu à Strasbourg afin de rejoindre le consortium LabEx MitoCross en tant que membre de l’UMR 7156 – GMGM, où il collabore avec le Dr. Ivan Tarassov et le Dr. Nina Entelis sur le développement de nouvelles approches à haut débit pour l’étude des ARN et des protéines de liaison à l’ARN mitochondriaux. Depuis 2017, il est chercheur au CNRS. Ses recherches se focalisent sur la biologie et l’évolution des protéines de liaison à l’ARN globales, des ARN non codants et des facteurs de biogenèse de ribosomes (Summer et al., 2020, Nucleic Acids Research) dans des modèles aussi variés qu’E. coli et les mitochondries humaines.

Projet - Évolution expérimentale d’un organisme atteint de déficience majeure des réseaux de régulation

01/12/2020 - 30/11/2022

Tous les organismes régulent l’expression de leurs gènes pour s’adapter aux conditions environnementales. À cette fin, ils emploient divers mécanismes qui interviennent à toutes les étapes, de la transcription de l’ADN jusqu’au recyclage ultime des ARN et des protéines. La régulation au niveau de l’ARN, communément appelée régulation post-transcriptionnelle, est particulièrement importante, car elle permet des réponses à la fois rapides, nuancées et complexes. Elle repose sur les ARN non-codants et les protéines de liaison à l’ARN qui peuvent soit augmenter soit diminuer l’expression des gènes cibles. Certaines de ces protéines sont très spécifiques et n’interagissent qu’avec peu de transcrits. D’autres sont beaucoup plus polyvalentes : elles reconnaissent et contrôlent des dizaines voire des centaines d’ARN cellulaires. Ces protéines de liaison à l’ARN globales, également appelées protéines-hubs, jouent un rôle essentiel dans l’organisation et la dynamique des réseaux post-transcriptionnels chez toutes les espèces. Il suffit de rappeler des exemples bien caractérisés, comme les protéines argonautes chez les eucaryotes ou le chaperon d’ARN Hfq chez les bactéries, pour apprécier la véritable portée de la régulation assurée par les protéines-hubs.

Grâce aux approches biochimiques et génétiques, nous comprenons déjà assez bien le fonctionnement de plusieurs protéines-hubs, leurs cibles et leur importance pour la cellule. Cependant, nous ne parvenons toujours pas à expliquer pourquoi divers organismes ont retenu ces facteurs au cours de l’évolution pour contrôler l’expression de leurs gènes. Les protéines-hubs sont-elles vraiment nécessaires à long terme ? Une bactérie peut-elle apprendre à vivre sans elles ? La perte d’une protéine-hub peut-elle entraîner l’émergence de nouveaux modes de régulation ou de biogenèse ?

Ce projet propose de tester expérimentalement l’importance évolutionnaire de trois protéines-hubs bactériennes : les chaperons d’ARN Hfq et ProQ et le facteur d’assemblage des ribosomes ultraconservé YbeY, qui contrôlent une grande partie du génome d’E. coli par le biais de mécanismes variés. En utilisant l’approche « modifie-et-évolue », l’équipe analysera les conséquences à long terme de la perte de chacune de ces protéines clés sur le bien-être des bactéries. À travers 2 000 générations, l’équipe suivra « en direct » la manière dont un organisme dont les réseaux post-transcriptionnels sont essentiellement détruits trouve une trajectoire évolutionnaire afin de restaurer sa santé sans recourir au régulateur disparu. En outre, la mutagenèse à transposons sera employée afin de mieux comprendre la place de ces protéines-hubs dans le système génétique d’E. coli et des solutions de repli existantes.

Les données collectées au cours de ce projet ont le potentiel de révolutionner notre perception des protéines-hubs en tant qu’entités évolutionnaires d’importance. Elles fourniront des informations précieuses sur la plasticité des réseaux post-transcriptionnels et de la biogenèse des ribosomes. Ces données sont également nécessaires pour comprendre l’apparition de nouvelles espèces, qui est souvent accompagnée d’une refonte des réseaux régulateurs avec peu de changements au niveau des gènes eux-mêmes. Au vu de l’importance de la régulation post-transcriptionnelle pour la performance des circuits biologiques artificiels et la manifestation de la virulence chez les pathogènes facultatifs, cette étude peut trouver des applications dans les domaines de la biologie synthétique, de la biotechnologie et de la microbiologie médicale.

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