Université de Strasbourg

Thomas Grutter

Biographie

Laboratoire de conception et application de molécules bioactives (CAMB) - UMR 7199, université de Strasbourg & CNRS

Thomas Grutter, USIAS Fellow 2019

Thomas Grutter a étudié la chimie et la biologie à l’université de Strasbourg (Magistère Chimie Biologie). Il a obtenu son doctorat en Chimie Bioorganique dans le laboratoire du professeur Maurice Goeldner à l’université Louis Pasteur de Strasbourg. Il s’est ensuite orienté pendant son stage postdoctoral vers l’étude structure-fonction de récepteurs canaux impliqués dans la communication neuronale dans le laboratoire du professeur Jean-Pierre Changeux à l’Institut Pasteur à Paris. Il y intègre le CNRS en 2003 et obtient son Habilitation à diriger les recherches en 2007. La même année, il créé sa propre équipe de recherche à la Faculté de Pharmacie à Illkirch (Strasbourg) et il est promu directeur de recherche au CNRS en 2012 dans l’UMR 7199. Son équipe de recherche se focalise sur les aspects biophysiques et moléculaires des récepteurs canaux P2X activés par l’ATP en combinant plusieurs approches, comme l’enregistrement de canaux uniques par électrophysiologie patch-clamp couplé à l’utilisation de sondes moléculaires. Il développe également, en collaboration avec Alexandre Specht, des outils (photo)-chimiques innovants appliqués aux récepteurs canaux. 

Thomas Grutter a reçu le Prix La Recherche en 2014. Il est également directeur adjoint de l’UMR 7199. Ses publications comprennent notamment son travail pionnier sur le développement du premier récepteur P2X activé par la lumière (PNAS 2013), ainsi que sur les aspects biophysiques du mécanisme d’ouverture et de perméation ionique (PNAS 2011 ; EMBO J. 2012, eLife 2016 ; PNAS 2017). Ses travaux ont établi la base du présent projet USIAS ayant pour objectif d’explorer les relations structures-fonction des canaux Piezo, une famille émergente de canaux ioniques activés mécaniquement, par des pinces nano-optiques novatrices.

Projet - Ingénierie moléculaire de canaux piézo à l’aide de pinces nano-optiques novatrices

Les protéines Piezo sont des canaux ioniques mécanosensibles impliqués dans de nombreuses fonctions physiologiques comme la perception du touché ou la régulation du volume cellulaire des globules rouges. Ils forment des pores transmembranaires trimériques dont l’ouverture est contrôlée par la déformation mécanique de la membrane plasmique. Des études récentes révèlent que ces canaux possèdent une architecture moléculaire similaire à celle d’autres canaux trimériques, dont les récepteurs P2X. Ces résultats suggèrent que ces canaux, qui ne dérivent pas d’un gène ancestral commun, ont convergé au cours de l’évolution vers une structure trimérique similaire. En revanche, on ne sait pas si ces canaux partagent un mécanisme d’action commun. Ce projet consiste à répondre à cette question en étudiant les mécanismes moléculaires qui contrôlent l’activation des canaux Piezo.

Nous proposons d’utiliser des pinces nano-optiques, récemment développées sur les récepteurs P2X, comme outils d’investigation en combinaison avec l’électrophysiologie patch-clamp. Ces pinces nano-optiques possèdent un photo-commutateur central sensible à la lumière dont le changement de géométrie est contrôlé par irradiation lumineuse à des longueurs d’ondes précises. Ces pinces, ainsi positionnées correctement et irréversiblement dans le pore ionique, permettront de contrôler les mouvements moléculaires des canaux Piezo et donc de mesurer des changements de conformation liés aux passages des ions. En comparant ces mouvements moléculaires à ceux déjà obtenus sur les récepteurs P2X, il sera alors possible de savoir si ces canaux partagent un même mécanisme d’activation. Ce projet sera complété par des études chimériques dont la finalité est d’identifier des modules fonctionnels autonomes pouvant réguler l’activité du canal parental. Les données obtenues devraient apporter un nouvel éclairage sur les mécanismes moléculaires d’activation des canaux Piezo dont leur découverte ne date que de 2010. A terme, ce projet pourrait contribuer au développement de nouveaux médicaments.

Liens

  • Page web de l’équipe
  • Article dans PNAS : Jiang, R., Lemoine, D., Martz, A., Taly, A., Gonin, S., Prado de Carvalho, L., Specht, A. & Grutter, T. (2011) Agonist trapped in ATP-binding sites of the P2X2 receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 9066-9071.

  • Article dans Chemical Reviews : Lemoine, D., Jiang, R., Taly, A., Chateigneau, T., Specht, A. & Grutter, T. (2012) New insights into the structure of ligand-gated ion channels and their implications in therapeutic interventions. Chem. Rev. 112, 6285-6318

  • Article dans EMBO J. : Jiang, R., Taly, A., Lemoine, D., Martz, A., Cunrath, O. & Grutter, T. (2012) Tightening of the ATP-binding sites induces the opening of P2X receptor channels. EMBO J. 31, 2134-2143.

  • Article dans PNAS : Lemoine, D., Habermacher, C., Martz, A., Méry, P.F., Bouquier, N., Diverchy, F., Taly, A., Rassendren, F., Specht, A. & Grutter, T. (2013) Optical control of an ion channel gate. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 20813-20818.

  • Article dans eLife : Habermacher, C., Martz, A., Calimet, N., Lemoine, D., Peverini, L., Specht, A., Cecchini, M., & Grutter, T. (2016) Photo-switchable tweezers illuminate pore-opening motions of an ATP-gated P2X ion channel. eLife 5, e11050

  • Article dans PNAS : Harkart, M., Peverini, L., Cerdan, A.H., Dunning, K., Beudez, J., Martz, A., Calimet, N., Specht, A., Cecchini, M., Chataigneau, T., & Grutter, T. (2017) On the permeation of large organic cations through the pore of ATP-gated P2X receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 114, E3786-E3795.

Investissements d'Avenir