Thomas Sexton
Biographie - Thomas Sexton
Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC) - UMR 7104, université de Strasbourg, CNRS et Inserm U 1258, France
Tom Sexton a obtenu son doctorat au sein du Babraham Institute (université de Cambridge, Royaume-Uni) en 2008, puis a effectué ses recherches postdoctorales à l’Institut de génétique humaine de Montpellier. Tout au long de sa carrière, il s’est intéressé à la manière dont les chromosomes se replient pour tenir dans le noyau des cellules, et dont ce repliement peut contribuer à contrôler les bons gènes au bon moment. Il a lancé son groupe « Organisation spatiale du génome » à l’IGBMC en 2014 afin de continuer à explorer ce domaine de recherche, et a obtenu une ERC Starting Grant (2015) ainsi que le prix Claude-Paoletti (2016).
Ses travaux actuels se concentrent sur la façon dont des éléments de contrôle éloignés des gènes (amplificateurs) sont capables de « trouver » les cibles appropriées, ainsi que la manière dont ils sont repliés en domaines fonctionnels, dits domaines topologiquement associés.
Projet - Évaluation du rôle de la dynamique locale de la chromatine dans la réponse transcriptionnelle et la réparation de l'ADN
01/12/2022 – 30/11/2025
Le génome a besoin d’être compacté environ 100 000 fois afin de tenir dans le noyau des cellules, tout en restant accessible aux différents facteurs nécessaires à l’expression génétique et à la réparation de l’ADN endommagé. Au cours des deux dernières décennies, de grands progrès ont été réalisés dans la compréhension de la structure tridimensionnelle des chromosomes. Par exemple, il a été découvert que des éléments dits amplificateurs qui contrôlent les gènes à distance peuvent entrer en contact directement avec leur cible. De plus, chaque chromosome est replié en unités spatiales discrètes, désignées sous le nom de domaines topologiquement associés (TAD), qui délimitent la portée fonctionnelle des amplificateurs. Toutefois, principalement en raison de limitations technologiques, nous ne savons presque rien de la manière dont ces caractéristiques structurelles se comportent en temps réel. Les recherches actuelles suggèrent qu’elles pourraient être transitoires et dynamiques, soulevant des questions sur la façon dont elles sont capables de médier les fonctions du génome comme le contrôle de l’expression. L’interrogation quant au fait que l’ADN endommagé aurait besoin d’une dynamique altérée pour faciliter les réparations est ancienne et controversée.
Nous avons récemment optimisé une méthode permettant d’apposer une étiquette fluorescente sur des éléments génétiques spécifiques afin de les suivre grâce à l’imagerie des cellules vivantes, et découvert que si l’exacte séparation spatiale amplificateur-gène n’est pas nécessairement corrélée avec l’expression, les fonctionnalités dynamiques locales le sont : les gènes actifs se diffusent plus rapidement, et les deux éléments régulateurs ont une mobilité plus contrainte que des séquences « neutres ». En outre, même les séquences « neutres » semblent avoir des propriétés de diffusion spécifiques au locus, qui pourraient être liées à la fonction, bien qu’aucune « règle » sous-jacente ne soit connue en raison d'un manque d’analyse systématique.
Dans ce projet USIAS, nous nous proposons de mesurer plus systématiquement la dynamique de la chromatine dans diverses régions du génome, et de combiner ces mesures à une modélisation physique afin de tenter de comprendre les principes déterminant la mobilité de la chromatine. À l’aide d’un système d'étiquetage modulaire, nous ajouterons également des rapporteurs et manipulerons ces mêmes régions étiquetées afin d’évaluer formellement si l’expression génétique ou si les dommages de l’ADN altèrent la mobilité locale de la chromatine et, à l’inverse, si la dynamique altérée de la chromatine affecte la capacité à réguler l’expression génétique ou à effectuer des réparations robustes de l’ADN. Ces méthodes promettent de faire évoluer ce domaine de recherche de la visualisation 3D à la visualisation 4D de la régulation et de la fonction du génome.
Biographie doctorante - Mariia Nazarova
Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC) - UMR 7104, université de Strasbourg, CNRS et Inserm U 1258, France
Mariia Nazarova a obtenu son master en sciences de la vie à l'Institut Skolkovo des sciences et technologies (Moscou, Russie), avec une thèse sur le rôle des longs ARN non codants dans le carcinome hépatocellulaire. Elle a ensuite rejoint l'Institut de pathologie moléculaire (Vienne, Autriche) en tant qu'assistante de recherche sur un projet explorant la relation entre le moment de la réplication et les translocations interchromosomiques, qui a donné lieu à un article dans Science en 2022 (https://doi.org/10.1126/science.ade4734).
Mariia Nazarova a ensuite poursuivi ses recherches sur la dynamique de la chromatine et a commencé son doctorat sous la direction de Thomas Sexton en octobre 2022, dans le cadre d'un projet visant à décrypter les principes fondamentaux de l'organisation et de la mobilité du génome. Son travail associe des techniques de génomique et d'imagerie afin de découvrir comment différents contextes nucléaires et états épigénétiques affectent la dynamique locale de la chromatine.
Liens
- Page web de l’équipe de Thomas Sexton à l’IGBMC – Organisation spatiale du génome
- Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC)
