Université de Strasbourg

Claude Sauter

Biographie - Claude Sauter

Institut de biologie moléculaire et cellulaire (IBMC), Architecture et réactivité de l'ARN (ARN) - UPR 9002, université de Strasbourg et CNRS, France

Claude Sauter, USIAS Fellow 2021

Claude Sauter est un biochimiste formé à l’université de Strasbourg où il obtient en 1994 un diplôme d’études approfondies en biologie moléculaire et un magistère à l’interface chimie-biologie. Au cours de ses études, il découvre et se passionne pour la biologie structurale, discipline qui explore les mécanismes du vivant à l’échelle atomique. En effet, celle-ci permet de visualiser les biomolécules en 3D et d’observer comment elles interagissent, se reconnaissent et réalisent leur mission dans la cellule, par exemple en catalysant des réactions chimiques. Il décide de se former à la cristallographie aux rayons X qu’il applique à l’étude de la machinerie de production des protéines à l’occasion de sa thèse soutenue en 1999. Après un séjour postdoctoral au Laboratoire européen de biologie moléculaire (EMBL Heidelberg, Allemagne) où il complète sa formation en bioinformatique, il est recruté au CNRS en tant que chargé de recherche dans le laboratoire ARN à l’IBMC en 2002. Il obtient son habilitation à diriger les recherches en 2007 et est promu directeur de recherche en 2015.

Il poursuit ses recherches sur les interactions entre enzymes et ARN issus d’organismes modèles, de cellules humaines en lien avec différentes pathologies et, plus récemment, d’organismes pathogènes en associant biochimie, biophysique et biologie structurale. Pour faciliter la préparation des échantillons nécessaires aux analyses cristallographiques, il développe en parallèle de nouvelles méthodes de cristallisation (en gels, en systèmes microfluidiques). Depuis plusieurs années, il s’investit dans la médiation scientifique et les rencontres (par ex. concours académique de cristallisation, Fête de la science) avec les collégiens, les lycéens et le grand public pour échanger autour des métiers et des enjeux de la recherche.

Projet - Vers la visualisation de la biocatalyse en temps réel grâce aux nouvelles sources de rayons X

01/09/2021 - 31/08/2023

Les enzymes sont des acteurs clés des processus cellulaires. La caractérisation de leur spécificité de substrat et de leur mécanisme catalytique est essentielle en enzymologie fondamentale pour comprendre leur fonction normale et leurs dysfonctionnements provoqués par des mutations, pour la conception d’inhibiteurs et de futurs médicaments, ou en biologie synthétique pour créer de nouveaux catalyseurs pour des applications biotechnologiques. Ce projet se concentre sur l'application de nouvelles approches d'imagerie moléculaire basées sur la cristallographie sérielle résolue en temps pour visualiser une enzyme en action.

Ces approches seront appliquées pour suivre une réaction catalytique centrale dans la synthèse des protéines : l’aminoacylation des ARN de transfert (ARNt). Les ARNt jouent le rôle d'adaptateurs dans l'expression du code génétique et la traduction des gènes composés de 4 lettres (les 4 nucléotides constituant l'ADN) en protéines elles-mêmes composées de 20 lettres (les acides aminés). Lorsque l'usine à protéines de la cellule - le ribosome - scanne un ARN messager (ARNm), les ARNt reconnaissent des groupes de 3 lettres dans le message - les codons - et apportent les acides aminés correspondants, qui sont ensuite incorporés par le ribosome dans la chaîne protéique en cours de synthèse. Avant cette étape, les acides aminés sont liés à leurs transporteurs ARNt par une famille d'enzymes appelées aminoacyl-ARNt synthétases (aaRS). Elles sont au nombre de 20, une par acide aminé, et leur spécificité de réaction - c'est-à-dire leur capacité à sélectionner le bon couple acide aminé/ARNt - est cruciale pour la fidélité de la synthèse des protéines.

Depuis leur découverte dans les années 1960, ces enzymes ont fait l'objet de nombreuses études explorant leur spécificité de substrat, leur mécanisme catalytique, leur évolution et, plus récemment, leurs dysfonctionnements en relation avec des mutations pathogènes chez l'homme et leur potentiel en tant que cibles thérapeutiques chez les pathogènes. Notre compréhension de la catalyse qu'elles réalisent est basée sur des analyses biochimiques et structurales ainsi que des images atomiques, des « instantanés », obtenus par cristallographie aux rayons X. Cependant, la visualisation de la dynamique de ces systèmes enzyme:substrat, des mouvements locaux au cœur du site catalytique ou de la communication à longue distance entre domaines ou sous-unités sont des aspects cruciaux pour une compréhension complète, mais qui restent inexplorés faute d'approche expérimentale appropriée.

La dernière décennie a vu un changement majeur en biocristallographie avec l'avènement de la cristallographie sérielle en relation avec l'introduction de nouvelles sources de rayons X : les lasers à électrons libres (XFEL) et les synchrotrons de 4e génération. Ces sources ultra-intenses permettent d'analyser des séries de très petits cristaux avec une résolution temporelle très fine (de la milliseconde à la femtoseconde), ouvrant la possibilité de sonder des systèmes moléculaires à ces échelles de temps et d'observer les dynamiques rapides associées à la catalyse biologique. Il s'agit d'une opportunité formidable et sans précédent pour l'enzymologie structurale, puisque l’expérimentateur peut désormais déclencher une réaction catalytique à la demande et suivre son mécanisme moléculaire et les mouvements associés en temps réel.

L'objectif ultime de ce projet est d'appliquer l'approche de la cristallographie sérielle résolue en temps pour visualiser, directement et pour la première fois, une étape clé de la synthèse des protéines et de réaliser un film moléculaire d'un processus enzymatique complexe et essentiel tel que l'aminoacylation d’un ARNt.

Biographie post-doc - Julian Nommé

Institut de biologie moléculaire et cellulaire (IBMC), Architecture et réactivité de l'ARN (ARN) - UPR 9002, université de Strasbourg et CNRS, France

Julian Nommé

Julian Nommé est biochimiste de formation. Suite à l’obtention de son master en 2005 (La Rochelle Université), il s’intéresse aux méthodes bio-informatiques de modélisation et de dynamique moléculaire, qu’il applique à la conception de molécules anti-cancéreuses durant sa thèse (université de Nantes), financée par la Ligue contre le cancer. Lors de ce doctorat, il réalise que l’interdisciplinarité et l’acquisition de compétences à l’interface bio-informatique/biochimie structurale lui permettront de mieux appréhender les problèmes biologiques qu’il étudie. Il décide alors de se former à la cristallographie aux rayons X lors d’un séjour postdoctoral de 4 ans aux États-Unis dans le groupe d’Arnon Lavie (UIC). Durant cette période, il développera de nombreuses compétences allant du gène à la structure des protéines et se passionnera pour les méthodes biophysiques de caractérisation, la cristallisation et la résolution des structures tridimensionnelles de macromolécules, qu’il appliquera à la compréhension des mécanismes biologiques et au développement de molécules thérapeutiques.

Fort de cette expérience de vie, il revient en France dans le groupe de Lionel Mourey (IPBS, Toulouse). Il obtient une bourse de recherche auprès de la fondation ARC et met alors en place un projet visant à mieux cerner les mécanismes biologiques liés à la formation des microtubules et à développer de nouvelles molécules anti-cancéreuses. Par la suite, au sein du Laboratoire d’ingénierie des systèmes biologiques et des procédés (LISBP, Toulouse), il apportera son savoir-faire en biochimie et biologie structurale et participera activement au développement d’une méthode révolutionnaire de recyclage des plastiques par voie biologique.

Le financement accordé par l’USIAS lui permet de rejoindre le groupe de recherche de Claude Sauter en septembre 2021. Son objectif est d’y développer de nouvelles méthodologies associant la cristallographie sérielle résolue en temps à de nouvelles sources de rayons X. La finalité du projet sera de visualiser directement sous forme d’un film moléculaire, et ceci pour la première fois, une aspartyl-tRNA synthétase en action lors d’une étape clé de la synthèse enzymatique.

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