Stefano Marzi

Biographie

Stefano Marzi, directeur de recherche au Centre national de la recherche scientifique (CNRS), travaille dans l'unité « Architecture et réactivité de l'ARN » (ARN) - UPR 9002 de l'Institut de biologie moléculaire et cellulaire (IBMC). Il est membre de l’équipe de P. Romby « Régulations ARN chez les bactéries pathogènes » et dirige un groupe thématique centré autour des mécanismes de régulation de la traduction chez les bactéries et de leur impact sur les interactions hôte-pathogène.

Son expertise est pluridisciplinaire et couvre des domaines variés en biologie structurale, en biophysique, biochimie et génomique afin d'étudier la régulation de la traduction dans divers organismes. Son parcours souligne sa fascination persistante pour les mécanismes complexes impliquant les ribosomes au cours de la synthèse des protéines. Actuellement, ses recherches portent sur diverses facettes de la biologie de l'ARN chez les bactéries. En particulier, elles visent à élucider les complexités moléculaires des éléments régulateurs dans les ARN, des modifications des ARN, ainsi que des protéines de liaison à l'ARN qui régulent la traduction et la dégradation des ARNm au cours des processus adaptatifs (vidéo ; Bahena-Ceron et al., RNA 2024).

Stefano Marzi a étudié la biologie moléculaire à l'université de Camerino, en Italie. En 2001, lors de ses études doctorales sur le mécanisme de la synthèse des protéines sous la direction de C. Gualerzi, il a effectué un long séjour aux États-Unis, tout d’abord dans l'équipe de W. Hill et S. Lodmell à l'université du Montana, puis dans l'équipe de B. Cooperman à l’université de Pennsylvanie. Ses travaux de thèse lui ont valu le prix RNA Society/Scaringe Young Scientist Award en 2003 pour ses contributions majeures à la biologie de l’ARN. Pour ses recherches postdoctorales sur la régulation de la traduction, il a rejoint l'équipe de C. et B. Ehresmann (IBMC) à Strasbourg en 2004. En collaboration avec M. Yusupov et B. Klaholz (IGBMC), il a utilisé des approches structurales innovantes et découvert comment des éléments de séquences et la structure des ARNm régulent la synthèse des protéines (Marzi et al., Cell 2007). Il a réussi le concours d’entrée en tant que chercheur au CNRS en 2007, et a obtenu l’habilitation à diriger des recherches (HDR) en 2014. La Société française de biochimie et de biologie moléculaire (SFBBM) lui a attribué le prix Maurice Nicloux en 2015 en reconnaissance de ses travaux. Les projets actuels du Dr. Marzi sont soutenus par des contrats internationaux et nationaux, et celui-ci est membre de l'institut thématique interdisciplinaire IMCBio+.

Fellowship 2024

Dates - 01/10/2024-30/09/2026

Résumé du projet

DÉVELOPPEMENT D'UNE MÉTHODE DE PROFILAGE RIBOSOMIQUE DOUBLE POUR DÉCOUVRIR LA RÉGULATION DE LA TRADUCTION DANS LES INTERACTIONS BACTÉRIES PATHOGÈNES-HÔTE CONDUISANT À LA PERSISTANCE

L'expression génique, le processus de conversion de l'information génétique en traits observables, est étroitement régulée pour relier la physiologie cellulaire aux signaux environnementaux internes et externes. Ce contrôle opère à trois niveaux : la transcription de l'ADN en ARNm, la traduction de l'ARNm en protéines par les ribosomes, et la dégradation de l'ARNm. Les bactéries pathogènes et celles habitant le microbiote humain utilisent la régulation de la traduction pour s'adapter rapidement aux environnements de leurs hôtes et échapper aux réponses immunitaires. Des études récentes mettent en avant les rôles cruciaux des modifications épitranscriptomiques dans ces processus, qui altèrent la chimie de l'ARN. Certains pathogènes peuvent échapper à la détection en envahissant les cellules hôtes et en persistant à l'intérieur de celles-ci pendant des périodes prolongées, mais leur nature furtive et leur faible nombre compliquent leur étude. Staphylococcus aureus, un pathogène polyvalent causant diverses maladies, représente une menace significative pour la santé mondiale. Ses réservoirs intracellulaires alimentent les infections chroniques, la résistance aux antibiotiques et la dissémination tissulaire. Les mécanismes permettant à S. aureus de survivre aux antibiotiques et de former des cellules persistantes restent mal compris. L'investigation de ces mécanismes dans des modèles d'infection expérimentaux est essentielle afin de comprendre la pathogenèse staphylococcique et pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques.

Dans ce projet, notre objectif est d'évaluer les altérations de l'épitranscriptome de S. aureus et de la régulation de la traduction dans le développement de la persistance au cours de son mode de vie intracellulaire. Nous examinerons également comment les cellules hôtes ajustent leur propre régulation de la traduction en réponse à l'infection par S. aureus. Ce type d'analyse n'a jamais été tenté auparavant et nécessite des méthodes innovantes, y compris le profilage des ribosomes pour mesurer finement la régulation de la traduction et pour cartographier les modifications des ARN à l'aide de méthodes de séquençage de dernière génération. Par ailleurs, nous utiliserons diverses cultures de cellules humaines, telles que des macrophages, des neutrophiles et des cellules épithéliales, ainsi que des modèles d'infection cutanée en organoïdes 3D, afin d’imiter différents stades de l'infection.

Les résultats attendus du projet seront multiples : (i) au niveau méthodologique, avec le développement de méthodes permettant d’étudier le contrôle traductionnel des bactéries pathogènes pendant l'infection et sa corrélation avec l'état de modification des ARN, (ii) au niveau de la recherche fondamentale, avec une compréhension globale de la régulation de la traduction chez S. aureus pendant l'infection et au cours du développement de la persistance, (iii) au niveau médical, avec l'identification de cibles pour l'élaboration de nouvelles stratégies visant à interférer avec la virulence et/ou la persistance bactérienne dans les cellules hôtes et à combattre la résistance bactérienne émergente aux médicaments cliniquement pertinents. Notre étude pourrait suggérer un changement dans le paradigme de traitement, qui devrait prendre en compte non seulement le profil de sensibilité du pathogène aux antibiotiques mais aussi les divers modes de vie intracellulaires de S. aureus, au moment de décider de la thérapie à suivre pour éliminer efficacement le pathogène.