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Albert Weixlbaumer

Biographie - Albert Weixlbaumer

Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC) - UMR 7104, université de Strasbourg, CNRS et Inserm U 1258, France

Albert Weixlbaumer, USIAS Fellow 2022Albert Weixlbaumer a étudié la biologie moléculaire à l’université de Vienne (Autriche). En 2004, il s’est installé au Royaume-Uni pour rejoindre le groupe de Venki Ramakrishnan (prix Nobel de chimie 2009) au Laboratoire de biologie moléculaire (LMB) du MRC à Cambridge pour ses études doctorales sur le mécanisme de la synthèse des protéines. En 2008, il a intégré le laboratoire de Seth A. Darst pour ses recherches postdoctorales sur les mécanismes de transcription à l’université Rockefeller de New York (États-Unis). Le Dr. Weixlbaumer a ensuite rejoint l’IGBMC en 2014 pour y établir son propre laboratoire. Il a obtenu un poste de chercheur de niveau CR1 (aujourd’hui CRCN) au sein de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) en 2014, et a été promu directeur de recherche en 2021 (niveau DR2).

La laboratoire d’Albert Weixlbaumer s’intéresse à la régulation de la transcription de l’ARN à partir de l'ADN par l’ARN polymérase (Guo et al., Mol Cell 2018 ; Abdelkareem et al., Mol Cell 2019 ; Zhu et al., Nat Comms 2022) ainsi qu’à l'interaction des machineries macromoléculaires impliquées dans les différents aspects de l’expression génétique (Webster et al., Science 2020). À cet effet, l’équipe utilise une combinaison de biochimie et de biologie structurelle. Son objectif principal est d'utiliser la cryo-microscopie électronique (cryo-EM) de particule isolée et de comprendre les aspects mécaniques des enzymes qui réalisent l'expression des gènes. Le laboratoire a été soutenu par le programme ATIP-Avenir, une ERC Starting Grant et par l'Agence nationale de la recherche (ANR). Le Dr. Weixlbaumer a reçu le prix Guy Ourisson 2018 décerné par le Cercle Gutenberg, ainsi que le prix Bettencourt Coups d’élan pour la recherche française de la Fondation Bettencourt-Schueller en 2021.

Projet - Le couplage de la transcription et de l'épissage de l'ARNm

01/06/2022 - 31/05/2024

L’expression génétique est la première étape de la conversion du génotype en phénotype, et doit être très étroitement régulée. Chez les organismes complexes comme les humains, l’expression génétique s’effectue en trois étapes : 1) l'ARN polymérase II transcrit l'ADN en pré-ARNm, 2) le pré-ARNm est traité pour générer l'ARNm mature, et 3) l'ARNm est traduit en protéine par le ribosome.

Chez l'humain, les ARNm sont transcrits sous la forme d'une mosaïque de séquences codantes (exons) et non codantes (introns). L'épissage, sans doute l'aspect le plus critique du traitement des pré-ARNm, élimine les introns et ligature les exons pour produire des ARNm matures, qui sont traduits en protéines. L'épissage ajoute des couches régulatrices supplémentaires à l'expression des gènes. Par exemple, l'épissage de l'ARNm permet une importante diversification du protéome, car l'épissage alternatif permet le brassage d'exons afin de produire différentes variantes de protéines.

In vivo, l'épissage est effectué de manière co-transcriptionnelle par une particule ribonucléoprotéique dynamique appelée le splicéosome. Le splicéosome s'assemble à nouveau sur le pré-ARNm naissant et est couplé à l'ARN polymérase II. L'ARN polymérase II 1) stimule l'assemblage du splicéosome ; 2) permet un épissage efficace ; et 3) joue un rôle décisif dans le résultat des réactions d'épissage alternatif. Cependant, la base mécanique de chacun de ces phénomènes n'est pas encore comprise.

Afin de combler cette lacune, nous associerons la biochimie et la cryo-EM de particule isolée pour étudier le mécanisme de l'épissage co-transcriptionnel. En appliquant notre expertise sur les grands complexes dynamiques impliqués dans l'expression génétique, nous utiliserons des composants et des extraits nucléaires purifiés, qui soutiennent l'épissage, pour assembler des complexes supramoléculaires d'ARN polymérase II et du splicéosome sur différents substrats de pré-ARNm.  Nous étudierons les principaux intermédiaires de réaction pour comprendre comment l'épissage se produit dans le contexte de la transcription, comment l'ARN polymérase II stimule l'épissage et comment elle affecte le résultat des événements d'épissage alternatif. Nos résultats répondront non seulement à des questions fondamentales en biologie, mais fourniront également un cadre pour développer des stratégies contre l'épissage erroné, qui est à l'origine de graves maladies humaines dont de nombreuses formes de cancer et de troubles du développement neurologique.

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