26e séminaire des Fellows USIAS - Vers un transport transmembranaire des ions cuivre
Par Peter Faller, Fellow USIAS 2015
La quantité d'ions métalliques présente dans les organismes vivants est normalement moindre que celle des éléments les plus abondants comme l'oxygène (O), l'hydrogène (H), le carbone (C) et l'azote (N). Le sodium, le potassium, le magnésium et le calcium ne constituent que 0,05 à 1,5 % du poids total d'un être humain. Les autres métaux sont encore moins présents, et la quantité de cuivre (Cu) et de fer (Fe) est seulement de 0,07 à 4 g pour un humain de 70 kg.
Malgré leur faible quantité dans l'organisme, plusieurs ions métalliques sont essentiels, dont le fer et le cuivre, et leur absence est fatale. Il est donc légitime de se demander pourquoi nous avons tant besoin de ces éléments, pourtant si faiblement dosés. La réponse est simple : c'est parce qu'ils sont capables de réactions chimiques que ne peuvent réaliser d'autres composés d'oxygène, de carbone ou d'azote, pourtant plus abondants dans l'organisme, et que des fonctions biologiques essentielles dépendent de ces réactions.
Par exemple, la conversion de l'énergie dans la chaîne respiratoire ou le transport de l'oxygène. Pour exercer ces fonctions, les ions métalliques comme le fer et le cuivre s'insèrent dans des protéines et des enzymes. Cet aspect est crucial, dans la mesure où la structure de la protéine contrôle le type de réaction déclenché par l'ion métallique. Le cuivre et le fer sont des catalystes puissants, et peuvent également être à l'origine de réactions indésirables ou dangereuses.
Par conséquent, le métabolisme du cuivre et du fer est très étroitement contrôlé, afin de garantir que ces métaux soient au bon endroit, au bon moment et à la bonne concentration. En effet, la dérégulation des ions cuivre peut être fatale, comme l'illustrent deux maladies génétiques liées à leur transport : la maladie de Wilson (accumulation d'ions cuivre) et la maladie de Menkes (déficit en ions cuivre). Un mécanisme important de la toxicité de l'accumulation du cuivre est la capacité du cuivre « mal » lié, ou de manière trop distendue, à catalyser la production de dérivés réactifs de l'oxygène, qui peuvent détruire les biomolécules.
La rupture de l'homéostasie du cuivre est liée à plusieurs désordres neurologiques, comme la maladie d'Alzheimer. En effet, le cuivre est présent dans les plaques amyloïdes spécifiques à cette affection, où il se lie aux peptides amyloïdes-b (Aβ). Or les complexes Cu-Aβ sont capables de catalyser la production de dérivés réactifs de l'oxygène, et sont par conséquent potentiellement dangereux. Suite à cette observation, il a été proposé que ce cuivre se trouve au mauvais endroit, et devrait donc être retiré des peptides amyloïdes-b extracellulaires et réintégré à la cellule. Dans ce contexte, notre projet cherche à élaborer des molécules à base de peptides, capables de transporter le cuivre des Aβ vers la cellule. Pour y parvenir, le cuivre doit traverser la membrane cellulaire et être libéré une fois transporté au sein de la cellule. Nous travaillons pour le moment sur le second aspect, et nous intéresserons au premier très prochainement.
Illustration : image de fibrilles d'amyloïdes-b obtenues par microscopie à force atomique. Ce type de fibres se trouve dans les plaques amyloïdes de patients atteints de la maladie d'Alzheimer, et contient des ions cuivres.
Ce séminaire présentera le projet de recherche en cours Utilisation de peptides pour le transport et le largage intra-cellulaire des ions cuivre de Peter Faller et de Christelle Hureau, Fellows USIAS 2015.
