Séminaire Fellows USIAS - PARP3: Un acteur émergent de la neurogenèse
Par Françoise Dantzer (Fellow 2017)
Un acteur émergent de la neurogenèse : PARP3 et la différenciation astrocytaire
Les poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) sont une famille de 17 protéines impliquées dans de nombreux processus cellulaires comme la réparation de l’ADN, la stabilité du génome et la mort cellulaire. PARP1 en particulier s’est révélée prometteuse dans le traitement du cancer.
Le rôle principal des PARP est de détecter, d’initier et de favoriser une réponse cellulaire immédiate aux cassures des brins d’ADN en stimulant la machinerie enzymatique impliquée dans la réparation de l’ADN. Dans ce contexte, notre projet USIAS a pour objectif d’identifier les fonctions de ces enzymes réparatrices au-delà de la réparation de l’ADN. Plus précisément, alors que PARP3, le troisième membre de cette famille qui a été caractérisé pour ses importantes fonctions dans la réparation de l’ADN et la progression tumorale, notre projet USIAS a suivi un nouvel axe de recherche, explorant le rôle de cette protéine dans la neurogenèse.
En raison de leur potentiel de régénération, les cellules souches neuronales et progénitrices (CSNP) ont été utilisées dans le traitement de maladies dégénératives et de lésions cérébrales, comme l’hypoxie-ischémie dans le cerveau immature des nouveau-nés prématurés et les accidents vasculaires cérébraux.
Les CSNP sont capables de proliférer et de générer des neurones, des astrocytes et des oligodendrocytes dans le système nerveux central. La différenciation astrocytaire est indispensable à la neurogenèse et au développement du cortex cérébral. Les astrocytes jouent un rôle essentiel dans le maintien du réseau cognitif normal du cortex, et les dysfonctions astrocytaires sont associées à certaines affections du système nerveux central.
Nous avons démontré que PARP3 contrôle la production de dérivés radicalaires de l’oxygène (ROS) provoquée par NOX4, et gouverne l’activation de la signalisation mTORC2 au cours de la différenciation astrocytaire. In vivo, nous avons montré que l’axe PARP3-mTORC2 prédomine dans le striatum des souris après la naissance, et peu après l’hypoxie-ischémie. Ces découvertes révèlent une fonction physiologique de PARP3 dans la régulation étroite du stress oxydatif au sein du striatum, et de mTORC2 au cours de la différenciation astrocytaire et dans la phase aigüe de l’hypoxie-ischémie.
L’élucidation du rôle de PARP3 dans la différenciation des CSNP et la compréhension de ses conséquences pour la neurogenèse et la réparation cérébrale nous apportent un nouveau niveau de connaissances essentiel, pouvant à terme constituer la base d’un traitement.
Plus d'informations: PARP3 dans la neurogénèse normale et induite en réponse au stress
