Université de Strasbourg

Bruno Klaholz

Biographie

Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC), université de Strasbourg

Bruno Klaholz, USIAS Fellow 2018

Le Dr. Bruno Klaholz a effectué ses études de chimie à l’université de Karlsruhe (Allemagne), suivies d’une thèse en biochimie et cristallographie aux rayons X sur les récepteurs nucléaires à l’IGBMC (université de Strasbourg), et s’est ensuite orienté vers la cryo-microscopie électronique pendant son stage postdoctoral à l’Imperial College de Londres (Royaume-Uni). Il est directeur de recherche au CNRS au Centre de biologie intégrative (CBI)/IGBMC dans le département de biologie structurale intégrée, coordinateur de l’Infrastructure française pour la biologie structurale intégrée (FRISBI) et membre de l’infrastructure européenne Instruct-ERIC, toutes deux hébergées au CBI/IGBMC. Son équipe de recherche se focalise sur l’analyse intégrative des relations structure-fonctions de grand complexes nucléoprotéiques tels que les récepteurs nucléaires, les complexes de transcription, les virus et le ribosome humain. Il est impliqué dans les technologies et développements de pointe en biologie structurale et imagerie, notamment la cryo-microscopie électronique et le traitement d’images, qui permettent l’étude de la structure atomique de complexes macromoléculaires.

Bruno Klaholz a reçu le prix du Young Investigator Programme de l’EMBO (2006), la médaille de bronze du CNRS (2008), le prix Paul Mandel du Cercle Gutenberg (2009), le prix Richard Lounsbery décerné par l’Académie des sciences et la National Academy of Sciences (2016), le prix Raimond Castaing de la Société française des microscopies (2017) ainsi que la médaille d’argent du CNRS (2018). Ses publications comprennent notamment son travail pionnier sur la structure du ribosome humain (NAR 2014 ; Nature 2015 ; Nat Commun 2016 ; Nature 2017), qui a établi la base de ce projet USIAS ayant pour objectif d’explorer le rôle spécialisé des modifications ARNr dans différents types de cellules.

Projet - Étude structurale à haute résolution des modifications ARNr dans des ribosomes humains spécialisés

Décembre 2018 – janvier 2021

Les ribosomes humains sont des nano-machineries cellulaires qui catalysent la biosynthèse protéique et ont d’importantes répercussions sur la santé. Nous avons récemment déterminé la première structure à haute résolution du ribosome humain (Nature 2015). L’objectif de ce projet est maintenant d’aborder les mécanismes moléculaires sous-jacents à la régulation et dérégulation de la synthèse protéique chez les humains et d’obtenir des informations mécanistiques sur le rôle des modifications des ARN ribosomiques (ARNr) et leur caractère potentiellement unique dans des ribosomes spécialisés localisés dans différents types cellulaires. Il s’agit d’un nouveau domaine de recherche, que nous souhaitons développer avec notre équipe. Nous prévoyons d’extraire des ribosomes de différents types cellulaires (cancéreux et normaux), de visualiser les modifications chimiques de l’ARNr et d’analyser les interactions moléculaires avec des inhibiteurs du ribosome en reconstituant des complexes du ribosome humain qui seront étudiés par cryo-microscopie électronique à haute résolution. Ce projet apportera des connaissances inédites sur la spécificité des modifications des ARNr humains et leur rôle dans les interactions avec des médicaments potentiels.

L’originalité de ce projet réside dans le fait qu’il représente la première analyse structurale à haute résolution et localisation de modifications chimiques des ARNr humains dans différent types cellulaires. Après plus de quinze ans d’efforts continus en amont de ce projet, nous sommes maintenant en mesure d’explorer les variations de modifications ARNr dans différents types cellulaires et d’investiguer la base moléculaire de ribosomes spécialisés. En effet, nos résultats récents sur la structure à haute résolution du ribosome humain (atteignant 2.5 Å de résolution locale et visualisant ainsi les chaines latérales et des détails fins comme des méthylations - Nature, 2017) offrent l’opportunité unique de comprendre la fonction des modifications ARNr et d’analyser leurs différences dans différents types cellulaires. Ce projet bénéficiera d’instrumentation de pointe en cryo-microscopie électronique installée au Centre de biologie intégrative (CBI)/IGBMC (université de Strasbourg). Notre expertise unique dans l’analyse à haute résolution du ribosome humain garantit la faisabilité du projet.

L’intérêt de ce dernier se situe dans l’analyse des modifications chimiques des ARNr humains (pour les sous-unités 40S et 60S du ribosome : 28S, 5S, 5.8S et 18S ARNr), qui comprennent - entre autres - des méthylations de bases nucléotidiques et des riboses, des pseudo-uridines et des acétylations. Chez l’humain, plus de 200 modifications ARNr ont été répertoriées, toutefois leur rôle reste pratiquement inconnu. Ces modifications se trouvent principalement sur des sites importants fonctionnellement tels que le centre de transférase peptidique, le centre de décodage et les sites de fixation ARNm et ARNt du ribosome, donc typiquement aux endroits où des antibiotiques se lient. En outre, certaines résistances aux antibiotiques dépendent de ces modifications, et des modifications ARNr spécifiques dans des maladies telles que le cancer pourraient conduire à des populations de ribosomes modifiés différemment, impliquant des fonctions spécialisées. Néanmoins, la base moléculaire de ces mécanismes est inconnue. Localiser et visualiser des modifications chimiques dans l’ARNr et les comparer au sein de différents ribosomes humains dans différents types cellulaires constituerait une grand avancée dans le domaine et pourrait contribuer au développement de nouveaux médicaments.

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